Una joven adolescente, Cady (Lindsay Lohan), acostumbrada a vivir en África con sus padres zoólogos, se encuentra una nueva jungla cuando se muda a Illinois. Allí acude a la escuela pública, donde se enamorará del ex-novio de la chica más popular del colegio (Rachel McAdams). Las chicas comenzarán a hacer la vida imposible a Cady, y ésta no tendrá otro remedio que usar sus mismas tácticas para mantenerse a flote.